Дата обновления
ГОСТ Р МЭК 62366-2013
Изделия медицинские. Проектирование медицинский изделий с учетом эксплуатационной пригодности
Обозначение: ГОСТ Р МЭК 62366-2013
Название на русском: Изделия медицинские. Проектирование медицинских изделий с учетом эксплуатационной пригодности
Дата обновления текста: 15.10.2015
Дата обновления описания: 01.07.2023
Дата окончания действия: 01.10.2022
Заменяющий: ГОСТ Р МЭК 62366-1-2021
Соответствует стандартам: IEC 62366 (2007)
Нормативные ссылки: ISO 14971:2007
Область применения: Настоящий стандарт устанавливает процесс, выполняемый производителем для анализа, определения, разработки, верификации и валидации эксплуатационной пригодности в части, имеющей отношение к безопасности медицинских изделий. Процесс проектирования с учетом эксплуатационной пригодности направлен на оценку и снижение рисков, вызванных проблемами с эксплуатационной пригодностью и связанных с корректной эксплуатацией/применением и ошибками эксплуатации/применения, т.е. с нормальной эксплуатацией/применением. Настоящий стандарт может применяться для определения, но не оценки и снижения рисков, связанных с ненормальной эксплуатацией/применением. Настоящий стандарт не применяется для принятия клинических решений, касающихся использования медицинских изделий
Комбинированная терапия ингибиторами BRAF/MEK
В данной статье представлен обзор существующих данных и клинического опыта повторного использования комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK (BRAFi/MEKi) в лечении больных с метастатической меланомой кожи с мутацией в гене BRAF V600.
Достижения и вызовы
Последние достижения в лекарственном лечении привели к увеличению продолжительности жизни пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой кожи. Однако некоторым пациентам становится невозможно продолжать первичную терапию из-за развития резистентности. Повторное лечение после перерыва или промежуточной терапии может быть эффективным. С появлением новых лекарственных препаратов возникают вопросы о последующих линиях терапии у пациентов, которые уже проходили терапию BRAFi/MEKi и столкнулись с прогрессированием заболевания.
Исследования и данные
В статье рассматриваются определения повторное лечение или повторное применение, представляется обзор существующих данных и клинический опыт.
Результаты
Различные сценарии повторного лечения и ретерапии и их влияние на выживаемость и эффективность лечения представлены на графиках и изображениях:
- Схематичное изображение варианта rechallenge
- Схематичное изображение варианта retreatment
- Медиана выживаемости без прогрессирования
- Медиана общей выживаемости
- КТ органов малого таза с в/в контрастированием
Данные графики и изображения помогают визуализировать результаты и исследования, проведенные в данной области.
Выводы
Изучение повторного применения комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK показало обещающие результаты, которые могут привести к улучшению лечения пациентов с метастатической меланомой кожи. Дальнейшие исследования и клинический опыт необходимы для более глубокого понимания эффективности такого подхода.
Исследование эффективности терапии метастатического меланомы
Результаты скрининга
Рис. 7. КТ с в/в контрастированием от декабря 2022 г.:
- А: органов грудной клетки;
- Б: органов брюшной полости;
- В: органов малого таза
Рис. 8. КТ с в/в контрастированием от марта 2023 г.:
- А: органов грудной клетки;
- Б: органов брюшной полости;
- В: органов малого таза
Динамика ответа на терапию
Рис. 9. Вид конгломерата метастазов в левой подмышечной области с переходом на переднюю грудную стенку до начала второй линии терапии
Рис. 10. Динамика ответа на фоне таргетной терапии дабрафенибом в комбинации с траметинибом через один месяц
Рис. 11. Динамика ответа на фоне таргетной терапии дабрафенибом в комбинации с траметинибом через два месяца
Рис. 12. Прогрессирование процесса. Рост образования левой подмышечной области с появлением зоны некроза в центре узла
Рис. 13. Увеличение надключичного лимфоузла справа
Рис. 14. Образование мягких тканей грудной клетки
Рис. 15. Гиперемия кожных покровов
Рис. 16. Динамика опухолевого процесса на фоне повторного назначения таргетной терапии через один месяц от начала терапии
Рис. 17. Динамика опухолевого процесса на фоне повторного назначения таргетной терапии через шесть месяцев от начала терапии
Результаты лечения
Рис. 18. 72% пациентов достигают контроля заболевания при повторном применении терапии BRAFi + MEKi
Подходы к лечению меланомы
Для лечения пациентов из группы благоприятного прогноза с мутацией в гене BRAF, рекомендуется начинать с иммунотерапии или комбинированной иммунотерапии анти-PD-1-препаратами. При быстром прогрессировании метастатического процесса наиболее эффективной терапией является комбинация BRAFi/MEKi.
Повторное лечение
Rechallenge – повторное применение препаратов того же класса после прогрессирования заболевания у пациентов с метастатической меланомой.
Retreatment – повторное лечение с использованием препаратов того же класса при рецидиве/прогрессировании заболевания после завершения адъювантной терапии.
Итоги и описание случаев
В период с октября 2018 г. по апрель 2019 г. было проведено изучение эффективности терапии BRAFi/MEKi у пациентов с метастатической меланомой.
Клинический случай 1 (Москва)
Пациентка Т., женщина, бухгалтер, 61 год.
- В марте 2013 г. выполнено иссечение новообразования кожи правой голени. По данным гистологического исследования – меланома, pT2a.
- В опухоли выявлена мутация в гене BRAF V600E.
- 4 июня 2013 г. в Израиле выполнена биопсия сторожевых лимфоузлов, обнаружены микрометастазы меланомы.
- В июле 2013 г. выполнена пахово-бедренная лимфаденэктомия справа.
После оперативного лечения пациентке в течение года проводилась адъювантная иммунотерапия интерфероном альфа-2b в высоких дозах по 20 млн МЕ/м2 в/в капельно с первого по пятый дни, два дня перерыв, суммарно четыре недели. Далее до года – терапия интерфероном альфа-2b по 6 млн МЕ п/к три раза в неделю. С октября 2014 г. пациентка находилась под динамическим наблюдением.
В 2017 г. самостоятельно отметила появление мягкотканных очагов на коже правой голени. В декабре 2017 г. было выполнено их иссечение (гистологически – метастазы меланомы). По данным обследования (компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК), органов брюшной полости (ОБП), органов малого таза (ОМТ) и головного мозга (ГМ) с в/в контрастированием от июня 2018 г.), были выявлены метастазы в наружные подвздошные лимфоузлы справа (размерами до 31 × 26 мм) с вовлечением правой наружной подвздошной вены, а также метастаз в паховый лимфоузел справа (размером до 20 × 11 мм). Сумма коротких аксиальных d-таргетных очагов составила 26 мм. Пациентка также стала отмечать боли в паховой области небольшой интенсивности, которые беспокоили ее периодически.
Общие результаты и выводы
В окончательный анализ были включены 382 пациента с метастатической и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене BRAF. Достоверно известно, что у 50 из них таргетная терапия использовалась дважды по показанию метастатическая и/или неоперабельная меланома. Медиана ВБП составила 5,0 месяца (95% ДИ 2,5–7,0), а медиана ОВ составила 13,2 месяца (95% ДИ 10,5 – не достигнуто). Эти данные сопоставимы с результатами уже опубликованных работ, которые более подробно будут представлены в разделе Обсуждение.
Комбинированная иммунотаргетная терапия для лечения рака
В связи с распространенностью заболевания и наличием мутации в гене BRAF с июня 2018 г. по сентябрь 2021 г. проводилась комбинированная иммунотаргетная терапия по следующей схеме:
- Дабрафениб 150 мг два раза в сутки
- Траметиниб 2 мг в сутки ежедневно
- Анти-PD-1 (спартализумаб) 400 мг в/в капельно один раз в 28 дней
Нежелательные явления и побочные эффекты
В августе 2018 г. произошла непродолжительная приостановка терапии в связи с диареей 2-й степени тяжести, которая разрешилась самостоятельно. Далее терапия сопровождалась рядом нежелательных явлений 1–2-й степени тяжести, таких как утомляемость, повышение уровня креатинфосфокиназы, сухость кожи и слизистых оболочек, эписклерит, синдром сухого глаза, боли в конечностях, сыпь с зудом.
Результаты обследований
При первом контрольном обследовании в сентябре 2018 г. отмечен полный ответ с уменьшением пораженных лимфоузлов до нормальных размеров. Этот ответ сохранялся при всех последующих обследованиях с 2018 по 2021 гг. Периодически также проводилась магнитно-резонансная томография для исключения интракраниального прогрессирования.
При сравнении данных КТ от июня 2018 г. и последующих обследований, на фоне терапии отмечается полный ответ в виде уменьшения пораженных лимфоузлов.
Отмена и продолжение терапии
В апреле 2021 г. были получены результаты клинического исследования тройной комбинированной иммунотаргетной терапии. В связи с отсутствием доказанной эффективности тройной комбинации и по желанию пациентки отменена терапия спартализумабом. Далее, в сентябре 2021 г., терапия дабрафенибом + траметинибом была прекращена из-за длительного полного ответа, достигнутого на фоне комбинированной иммунотаргетной терапии.
Результаты последних обследований
По данным контрольной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии от июля 2022 г., отмечено увеличение размеров лимфоузлов и появление нового очага в левом легком.
- Наружный подвздошный лимфоузел справа: 16 × 15 мм с SUV 5,5
- Паховой лимфоузел справа: 19 × 12 мм с SUV 2,31
- Очаг в S8 левого легкого: 20 мм с SUV 3,8
Сумма коротких диаметров таргетных очагов составила 35 мм.
С учетом прогрессирования заболевания пациентке была рекомендована комбинированная иммунотерапия. С июля по август 2022 г. проведено четыре введения ипилимумаба 3 мг/кг и ниволумаба 1 мг/кг. На фоне терапии отмечался конъюнктивит 1–2-й степени тяжести, который контролировался при помощи гормональных и противовоспалительных глазных капель. После четвертого введения развился гипофизит с вторичной надпочечниковой недостаточностью 3-й степени тяжести, который был купирован преднизолоном. Впоследствии проводилась поддерживающая терапия преднизолоном по 5 мг в сутки внутрь. При обследовании в октябре 2022 г. наблюдалась отрицательная динамика в виде увеличения размеров метастатических узлов. Учитывая стабильное состояние пациентки и возможность развития псевдопрогрессирования заболевания, иммунотерапия была продолжена с согласия пациентки. С октября по декабрь 2022 г. проведено четыре цикла анти-PD-1-терапии (монотерапия пролголимабом) 1 мг/кг один раз в 14 дней. По данным КТ ОГК, ОБП, ОМТ с в/в контрастированием от декабря 2022 г., отмечена дальнейшая отрицательная динамика с увеличением очага в S8 левого легкого до 36 мм, увеличением размеров правого наружного подвздошного лимфоузла до 49 × 30 мм, увеличением пахово-бедренных лимфоузлов справа до 24 × 12 мм, слева до 15 × 10 мм, появлением очага в S5 печени до 33 мм (рис. 7). Сумма коротких аксиальных и максимальных d-таргетных очагов достигла 130 мм. Появились болевые ощущения в паховой области справа умеренной интенсивности.
При сравнении КТ от июля 2022 г. (рис. 6, A, Б) и КТ от декабря 2022 г. (рис. 7, А, Б, В) отмечается прогрессирования заболевания после иммунотерапии (увеличение размеров наружного подвздошного лимфоузла справа, пахового лимфоузла справа, очага в S8 левого легкого, появление очага в S5 печени).
С учетом подтвержденного прогрессирования заболевания пациентке рекомендовано возобновление комбинированной таргетной терапии по схеме «дабрафениб 150 мг два раза в сутки + траметиниб 2 мг в сутки ежедневно». С декабря 2022 г. пациентка возобновила комбинированную таргетную терапию. По данным контрольной ПЭТ/КТ всего тела с в/в констатированием от марта 2023 г., отмечена выраженная положительная динамика в рамках частичного ответа по критериям RECIST 1.1 с уменьшением размеров правого наружного подвздошного лимфоузла до 17 × 15 мм, полным регрессом ранее определявшегося метастаза в нижней доле левого легкого, уменьшением размеров очага в S5 печени до 14 мм, уменьшением размеров пахового лимфоузла справа до 17 × 10 мм (рис. 8). Сумма mах d достигла 42 мм (–67%). На данный момент пациентка продолжает получать комбинированную таргетную терапию в прежнем режиме. Среди НЯ – конъюнктивит 1–2-й степени, который контролируется при помощи симптоматической терапии.
На серии снимков КТ от марта 2023 г. (рис. 8, А, Б, В) отмечен частичный ответ. Пациентка продолжает получать комбинированную таргетную терапию в прежнем режиме при удовлетворительной переносимости.
Данный случай подтверждает возможность повторного применения комбинированной таргетной терапии с эффектом. Обратите внимание: прогрессирование болезни зарегистрировано после отмены таргетной терапии при достижении длительного и стойкого полного ответа в первой линии терапии. На сегодняшний день не получено убедительных данных о точной подгруппе пациентов, у которых возможно «безопасно» (с низкой вероятностю развития прогрессирования) отменять таргетную терапию при достижении максимальной клинической эффективности с последующим динамическим наблюдением. Поэтому вопрос об отмене таргетной терапии и переходе пациента под динамическое наблюдение должен решаться индивидуально с каждым конкретным пациентом, с обсуждением всех возможных рисков и дальнейших сценариев. У данной пациентки при достижении длительного и стойкого полного ответа решение об отмене таргетной терапии было принято совместно с ней, принимая во внимание длительность полного ответа (три года), а также то, что пациентка получала в рамках первой линии не только таргетную терапию, но и тройную комбинацию – комбинированную таргетную терапию и иммунотерапию анти-PD-1. В большинстве случаев и в соответствии с инструкцией по применению комбинированная таргетная терапия должна проводиться длительно до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Клинический случай 2 (Казахстан)
Мужчина, 1951 г. рождения, пенсионер.
В августе 2020 г. произведено широкое иссечение новообразования кожи. При проведении морфологического исследования выявлена пигментная меланома кожи передней грудной клетки 3-й степени инвазии по Кларку. В декабре 2020 г. выявлено прогрессирование заболевания: увеличение подмышечных лимфоузлов с двух сторон (больше слева), метастаз в правом легком. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием из лимфоузлов, заключение: меланома.
С января 2021 г. начато проведение первой линии химиотерапии дакарбазином, проведен один курс, осложнившийся гастроинтестинальной токсичностью. Клинически зарегистрировано прогрессирование (рис. 9). В феврале 2021 г. проведен второй курс с использованием темозоломида. 19 февраля 2021 г. получены результаты молекулярно-генетического исследования: в исследуемом образце обнаружена мутация в гене BRAF V600Е.
С 10 марта 2021 г. была назначена комбинированная таргетная терапия: дабрафениб 75 мг по две таблетки два раза в день + траметиниб 2 мг по одной таблетке один раз в день внутрь ежедневно. Клинически в первые несколько месяцев отмечено выраженное уменьшение размеров и объема метастатического поражения левой подмышечной области (рис. 10, 11).
Однако уже с сентября 2021 г. пациент стал отмечать ухудшение самочувствия, быстрый рост образования в левой подмышечной области. При осмотре вновь выявлено образование в левой подмышечной области с зоной некроза в центре (рис. 12). К данному моменту общая длительность таргетной терапии составила шесть месяцев.
В октябре 2021 г. выполнено паллиативное хирургическое лечение – иссечение конгломерата подмышечных лимфатических узлов. Гистологическое заключение: в девяти выделенных лимфатических узлах метастазы меланомы; очаги некроза. По результатам выполненного обследования (КТ ОГК, МРТ ОБП, МРТ ГМ), отдаленные метастазы не выявлены. С учетом прогрессирования заболевания на фоне комбинированной таргетной терапии, после хирургического лечения пациенту была назначена иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. С ноября 2021 г. проводилась иммунотерапия пембролизумабом в дозе 200 мг в/в капельно каждый 21 день. После третьего введения клинически была отмечена отрицательная динамика: увеличился надключичный лимфоузел справа до 5 см в диаметре (рис. 13), появились образование в мягких тканях грудной клетки, гиперемия кожных покровов (рис. 14, 15), ухудшение общего состояния, выраженная слабость, болевой синдром.
В феврале 2022 г. принято решение отменить терапию пембролизумабом в связи с прогрессированием болезни и в рамках четвертой линии терапии повторно назначить (rechallenge) таргетную терапию, которая ранее приносила пользу пациенту с метастатической меланомой. С 16 февраля 2022 г. пациент возобновил комбинированную таргетную терапию по схеме: дабрафениб 300 мг в сутки ежедневно длительно + траметиниб 2 мг в сутки ежедневно. На фоне терапии сразу было отмечено клиническое улучшение в виде исчезновения гиперемии кожных покровов и уменьшения размеров образования передней грудной клетки (рис. 16), а также уменьшения размеров лимфатического узла правой надключичной области и исчезновения образования передней грудной клетки (рис. 17).
Пациент продолжает принимать комбинированную таргетную терапию по прежней схеме: дабрафениб 75 мг по две таблетки два раза в день + траметиниб 2 мг по одной таблетке один раз в день внутрь ежедневно. Длительность таргетной терапии к моменту написания статьи составляет десять месяцев.
Приведенный клинический пример демонстрирует, что, с одной стороны, эффективность и длительность комбинированной таргетной терапии оказались выше при возврате к терапии в четвертой линии, чем при первом ее назначении, а с другой стороны, вероятно, этому способствовала мультидисциплинарность подхода в тактике ведения пациента с метастатической меланомой – с возможностью выполнения хирургического этапа лечения и удаления резистентного к комбинированной таргетной терапии клона опухолевых клеток. Переносимость лечения была удовлетворительной.
Приведенные данные и клинические примеры в очередной раз демонстрируют возможность и, самое главное, клиническую целесообразность возврата к комбинированной таргетной терапии, которая ранее была использована с эффектом.
В случаях, когда таргетная терапия была назначена в рамках первой линии терапии, иммунотерапия будет являться вариантом терапии второй линии у пациентов при прогрессировании заболевания. Однако у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне комбинированной таргетной терапии (или при ее отмене по различным причинам: НЯ, достижение максимальной клинической пользы и др.) и при неэффективности терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета прогноз остается неблагоприятным, а возможности терапии очень ограниченны.
Результаты опубликованных работ и наш собственный опыт демонстрируют, что повторное назначение (rechallenge) BRAFi и MEKi для пациентов можно считать оправданным в качестве варианта лекарственной терапии в третьей или последующих линиях. Данные ретроспективных и проспективных исследований подтверждают, что повторное применение таргетной терапии (преимущественно представлены данные для дабрафениба и траметиниба) дает клинические преимущества с возможностью достижения у четверти пациентов ВБП в течение одного года.
Остается ряд нерешенных вопросов. Каким должен быть минимальный период без таргетной терапии перед возобновлением лечения? Как сроки и причины прекращения лечения влияют на последующие результаты? Какие клинические данные или биомаркеры лучше всего позволяют идентифицировать пациентов, которые ответят на лечение?
Ответы на эти вопросы могут быть получены в будущих исследованиях, однако выбор в пользу наших пациентов мы делаем уже сегодня. Повторное назначение комбинированной таргетной терапии может быть рассмотрено у пациентов с метастатической/неоперабельной меланомой в качестве терапии третьей и последующих линий.